Ba Sang, con thứ hai trong gia đình ồn ào gồm Giàu, Sang, Phú, Quý, là người đàn ông ga lăng, tốt bụng và luôn hy sinh vì người khác. Con trai anh, Quân, là một Youtuber trẻ hiện đại.

Lam (Lương Mạnh Hải) trở lại Sài Gòn, tiếp nối câu chuyện từ phần một, để tiếp tục cuộc sống “trai” của mình.

Nam, cần tiền, bị Huy dụ dỗ 200 triệu cho 20 tiếng tại biệt thự bí ẩn. Tại đây, Nam đối mặt trò chơi quái đản, phát hiện cô gái bị đâm chết và ngôi mộ. Khi Nam trốn thoát, Huy cũng chết. Ai là hung thủ? Cô gái là ai và liên quan gì đến Huy?

Cha con nông thôn **vật lộn mưu sinh** nơi **thành phố lớn**, đối mặt thách thức **làm quen cuộc sống mới** và nỗ lực **không lạc mất nhau** trong bộn bề.

Chị Chị Em Em 2 tái hiện cuộc sống Sài thành một thế kỷ trước, xoay quanh giai thoại mỹ nhân Ba Trà và Tư Nhị. Phim khám phá những góc khuất ẩn sau vẻ hoa lệ, kể về cuộc gặp gỡ định mệnh của hai đệ nhất mỹ nhân.