Để ngăn chặn Witness, kẻ đã tiết lộ danh tính và đứng sau sự kết thúc của Quân đội 12 Con Khỉ, Cole và đồng minh phải du hành qua các thời đại khác nhau trong lịch sử.

Cole không thể du hành thời gian vì nghịch lý. Jennifer sắp giải phóng virus. Lịch sử bị đe dọa khi họ chạy đua với thời gian, mỗi hành động đều có thể thay đổi tương lai.