Mary Ann Singleton trở lại San Francisco, đoàn tụ với cộng đồng tại 28 Barbary Lane sau thời gian dài vắng bóng.

**Madame Web** (Cassandra Webb) là đồng minh Người Nhện, sở hữu sức mạnh liên kết đa vũ trụ, khả năng thấu thị và nhìn trước tương lai. Số phận cô gắn bó với ba cô gái trẻ: Julia Carpenter, Anya Corazon, Mattie Franklin – những Spider-Woman tương lai.

Cassie, nữ tiếp viên hàng không do Kaley Cuoco thủ vai, tỉnh dậy cạnh xác người đàn ông bị cắt cổ, không nhớ chuyện gì đã xảy ra. FBI vào cuộc điều tra, trong khi cô hoang mang liệu mình có phải hung thủ. Bộ phim xoay quanh bí ẩn về cái chết và quá khứ phức tạp của Cassie.

Trong phần hai, Cassie Bowden ở Los Angeles, sống tỉnh táo và làm nhân viên CIA bán thời gian. Khi một nhiệm vụ nước ngoài khiến cô chứng kiến một vụ giết người, cô bị cuốn vào một âm mưu quốc tế khác.